O desenvolvimento de um novo medicamento começa muito antes dos estudos clínicos. Nas etapas iniciais da descoberta de fármacos (drug discovery), milhares e, em muitos casos, milhões de moléculas são avaliadas para identificar compostos capazes de interagir com alvos biológicos relacionados a determinadas doenças.
Nesse processo, dois conceitos desempenham um papel fundamental: os hits e o Lead Optimization (otimização de candidatos). Enquanto os hits representam as primeiras moléculas promissoras identificadas durante a triagem, o Lead Optimization consiste no conjunto de estratégias utilizadas para aprimorar essas moléculas até que elas apresentem características adequadas para avançar no desenvolvimento farmacêutico.
Neste artigo, explicamos o que são os hits, como eles são identificados, quais tecnologias auxiliam na avaliação da afinidade molecular e por que o Lead Optimization é uma das etapas mais importantes da descoberta de novos medicamentos.
O que é um hit no desenvolvimento de medicamentos?
No contexto da descoberta de fármacos, um hit é uma molécula que apresenta atividade biológica relevante contra um alvo específico, como uma proteína, receptor ou enzima envolvida em determinado processo patológico.
Esses compostos são normalmente identificados por meio do High-Throughput Screening (HTS), uma metodologia automatizada de alta capacidade que permite avaliar rapidamente milhares ou até milhões de moléculas em busca de candidatos com potencial terapêutico.
Embora um hit ainda esteja longe de ser considerado um medicamento, sua identificação representa um passo decisivo para o desenvolvimento de novas terapias, pois fornece a base para as etapas seguintes de otimização.
Como a afinidade entre um fármaco e seu alvo é avaliada?
Após a identificação de um hit, os pesquisadores precisam determinar a qualidade da interação entre essa molécula e seu alvo biológico. Essa característica é conhecida como afinidade de ligação (binding affinity) e representa um dos principais parâmetros utilizados para selecionar os candidatos mais promissores.
Além da afinidade, muitas técnicas também permitem avaliar a cinética de ligação, a estabilidade do complexo molecular e parâmetros termodinâmicos, fornecendo uma compreensão mais completa da interação entre o fármaco e seu alvo.
Entre as principais metodologias utilizadas estão:
- Surface Plasmon Resonance (SPR): monitora, em tempo real e sem necessidade de marcadores, as interações entre moléculas em uma superfície sensora;
- Isothermal Titration Calorimetry (ITC): mede diretamente o calor liberado durante a interação molecular, permitindo determinar afinidade, cinética e parâmetros termodinâmicos, como entalpia e entropia;
- Fluorescence Polarization (FP): avalia interações por meio da mudança na polarização da fluorescência de moléculas marcadas;
- Bio-Layer Interferometry (BLI): técnica óptica utilizada para medir a cinética de interação entre biomoléculas em tempo real;
- Ensaios com compostos radiomarcados: empregados para avaliar a afinidade por meio da competição entre moléculas por um mesmo alvo biológico;
- Diálise de equilíbrio (Equilibrium Dialysis): utilizada para estimar as frações livre e ligada de um composto;
- Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET): permite investigar a proximidade entre moléculas durante eventos de ligação;
- Espectrometria de massas (MS): quando combinada com técnicas de afinidade, possibilita quantificar os complexos formados entre moléculas.
Cada uma dessas técnicas apresenta vantagens específicas, e sua escolha depende das características do alvo biológico, dos compostos avaliados e dos objetivos do estudo. Em muitos projetos, diferentes metodologias são utilizadas de forma complementar para gerar uma caracterização mais robusta das interações fármaco-alvo.
O que acontece após a identificação de um hit?
Depois de identificado, o hit passa por uma série de avaliações destinadas a determinar seu potencial como candidato a medicamento.
Entre os principais aspectos analisados estão:
- atividade biológica;
- afinidade pelo alvo molecular;
- perfil de segurança;
- propriedades farmacocinéticas;
- estabilidade;
- potencial de otimização estrutural.
Essas informações permitem selecionar os compostos mais promissores para a próxima etapa do desenvolvimento: o Lead Optimization.
O que é Lead Optimization?
O Lead Optimization é a fase em que os pesquisadores realizam modificações estruturais nas moléculas identificadas como hits para melhorar suas propriedades farmacológicas, sem comprometer sua atividade biológica.
O objetivo é transformar um composto promissor em um candidato mais seguro, eficaz e adequado para avançar para os estudos pré-clínicos e, posteriormente, para os ensaios clínicos.
Trata-se de uma etapa estratégica, responsável por aumentar significativamente as chances de sucesso do desenvolvimento farmacêutico.
Principais objetivos do Lead Optimization
Durante essa etapa, diferentes características da molécula são aprimoradas para otimizar seu desempenho.
Aumentar a eficácia
Busca-se potencializar a atividade terapêutica da molécula contra o alvo biológico.
Melhorar a seletividade
As modificações estruturais procuram aumentar a interação com o alvo desejado e reduzir interações com outras proteínas ou vias biológicas, minimizando a ocorrência de efeitos adversos.
Otimizar as propriedades farmacocinéticas (ADME)
São avaliadas características relacionadas à absorção (Absorption), distribuição (Distribution), metabolismo (Metabolism) e excreção (Excretion), conhecidas coletivamente pela sigla ADME.
O objetivo é garantir que o composto alcance concentrações terapêuticas adequadas e permaneça no organismo pelo tempo necessário para exercer seu efeito.
Aumentar a estabilidade
Também são realizadas modificações para melhorar a estabilidade química e física da molécula durante armazenamento, fabricação e utilização clínica.
Reduzir a toxicidade
Outra prioridade é minimizar possíveis efeitos tóxicos, aumentando a segurança do futuro medicamento.
Facilitar o desenvolvimento da formulação
Além das propriedades biológicas, o composto precisa apresentar características compatíveis com a produção de formas farmacêuticas, como comprimidos, cápsulas ou formulações injetáveis.
Um processo contínuo de aperfeiçoamento
O Lead Optimization é um processo iterativo que envolve sucessivos ciclos de:
- síntese química;
- testes biológicos;
- modelagem computacional;
- caracterização físico-química.
A cada nova rodada de experimentos, os dados obtidos orientam novas modificações estruturais até que seja selecionado o candidato com maior potencial para avançar nas etapas seguintes do desenvolvimento farmacêutico.
Tecnologias que apoiam a descoberta e otimização de fármacos
A identificação de hits e o Lead Optimization dependem da obtenção de dados confiáveis sobre as propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas dos compostos.
Há muitos anos, a Píon apoia pesquisadores e formuladores farmacêuticos nessas etapas por meio de tecnologias desenvolvidas para caracterização molecular, estudos de dissolução, permeabilidade e predição da absorção oral.
Entre essas soluções destacam-se:
- T3 PhysChem Platform, utilizada para determinação de pKa, log P e log D, parâmetros essenciais para compreender o comportamento físico-químico dos compostos;
- Rainbow Dynamic Dissolution Monitor, sistema baseado em espectroscopia UV-Vis com sondas de fibra óptica que permite monitorar concentrações em tempo real durante estudos de dissolução e fluxo;
- Plataformas Flux, utilizadas para avaliação da permeabilidade através de membranas biomiméticas;
- Predictor Software, ferramenta que auxilia na identificação da etapa limitante da absorção oral e na classificação dos compostos segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS).
Essas tecnologias permitem gerar informações estratégicas desde as fases iniciais da pesquisa, contribuindo para decisões mais assertivas durante o desenvolvimento de novos medicamentos.
Como a Flowscience pode apoiar sua pesquisa
As etapas de identificação de hits e Lead Optimization são fundamentais para aumentar as chances de sucesso no desenvolvimento de novos medicamentos. A utilização de tecnologias capazes de caracterizar propriedades físico-químicas, permeabilidade, dissolução e potencial de absorção permite reduzir incertezas, acelerar a pesquisa e apoiar decisões mais assertivas antes dos estudos pré-clínicos.
Como representante da Píon no Brasil, a Flowscience oferece soluções para caracterização físico-química, estudos de dissolução, permeabilidade e predição da absorção oral, apoiando universidades, centros de pesquisa e indústrias farmacêuticas no desenvolvimento de medicamentos mais seguros, eficazes e inovadores.
Se deseja conhecer as tecnologias da Píon e entender como elas podem contribuir para seus projetos de pesquisa e desenvolvimento, entre em contato com a equipe da Flowscience.
Artigo original: What is a Hit in Drug Development?
https://www.pion-inc.com/blog/hits-and-lead-optimization-in-drug-development
