O desenvolvimento de um medicamento oral envolve diversos desafios para garantir que o princípio ativo apresente desempenho consistente em diferentes condições de uso. Entre eles, um dos mais importantes é compreender como a ingestão de alimentos pode influenciar a absorção do fármaco pelo organismo.
Conhecido como efeito dos alimentos (food effect), esse fenômeno pode alterar significativamente a quantidade de medicamento absorvida, impactando sua eficácia, segurança e até mesmo as recomendações de uso descritas na bula.
Neste artigo, explicamos o que é o efeito dos alimentos, por que ele representa um desafio no desenvolvimento farmacêutico e como métodos de dissolução-permeação bio-relevantes permitem prever esse comportamento ainda durante os estudos in vitro.
O que é o efeito dos alimentos na absorção de um medicamento?
O efeito dos alimentos corresponde à influência que uma refeição exerce sobre a absorção de um medicamento administrado por via oral.
Dependendo das características do fármaco e da formulação, essa influência pode produzir diferentes resultados:
- Efeito positivo: quando a presença de alimentos aumenta a absorção do medicamento;
- Efeito negativo: quando a absorção é reduzida após a alimentação;
- Efeito neutro: quando a ingestão de alimentos não provoca alterações relevantes na absorção.
Essas diferenças ocorrem porque a alimentação modifica diversas condições fisiológicas do trato gastrointestinal, como:
- pH do meio;
- composição dos fluidos intestinais;
- concentração de sais biliares e lipídios;
- tempo de esvaziamento gástrico;
- dinâmica de dissolução e transporte do fármaco.
Por isso, compreender o efeito dos alimentos é uma etapa importante para o desenvolvimento de formulações mais robustas e previsíveis.
Por que o efeito dos alimentos representa um desafio?
Durante o desenvolvimento farmacêutico, é comum que uma formulação apresente excelentes resultados em ensaios convencionais de dissolução, mas tenha um comportamento completamente diferente quando administrada juntamente com alimentos.
Isso acontece porque os testes tradicionais avaliam, principalmente, a quantidade de fármaco dissolvida, mas não necessariamente quanto desse fármaco estará disponível para atravessar a parede intestinal e ser absorvido.
Em muitos casos, especialmente para compostos pouco solúveis, os alimentos aumentam a solubilidade aparente da molécula devido à presença de sais biliares e estruturas micelares presentes no intestino após uma refeição.
Entretanto, nem sempre esse aumento de solubilidade resulta em maior absorção.
Em determinadas situações, o fármaco permanece retido nessas micelas, reduzindo sua fração livre disponível para atravessar a membrana intestinal. Assim, uma formulação pode apresentar excelente dissolução in vitro, mas baixa absorção in vivo.
Essa limitação pode levar pesquisadores a superestimar ou subestimar o efeito dos alimentos, resultando em escolhas inadequadas de excipientes, reformulações e atrasos no desenvolvimento.
Por que avaliar apenas a dissolução pode não ser suficiente?
Os ensaios convencionais de dissolução continuam sendo fundamentais para o desenvolvimento e o controle de qualidade de medicamentos. No entanto, eles apresentam limitações quando o objetivo é prever o comportamento do fármaco no organismo.
Isso ocorre porque, no trato gastrointestinal, dissolução e absorção acontecem simultaneamente.
Enquanto o medicamento se dissolve, suas moléculas atravessam continuamente a membrana intestinal em direção à circulação sistêmica.
Quando esses dois processos são analisados separadamente, perde-se parte importante das informações necessárias para compreender o verdadeiro potencial de absorção da formulação.
Por isso, cresce o interesse por metodologias capazes de integrar essas duas etapas em um único experimento.
Como os ensaios simultâneos de dissolução e permeação melhoram essa previsão?
Os sistemas de dissolução-permeação (dissolution–permeation testing) foram desenvolvidos justamente para reproduzir de forma mais fiel o ambiente fisiológico encontrado durante a absorção oral.
Nessa abordagem, o medicamento é dissolvido em um compartimento que simula o trato gastrointestinal e, simultaneamente, sua passagem através de uma membrana biomimética é monitorada em tempo real.
Dessa forma, é possível avaliar não apenas quanto do fármaco se dissolve, mas principalmente quanto permanece disponível para atravessar a membrana e potencialmente alcançar a circulação sistêmica.
Essa avaliação fornece uma visão muito mais próxima do comportamento observado in vivo.
Evidências da superioridade dos ensaios de dissolução-permeação
Estudos realizados utilizando as plataformas MicroFLUX e MacroFLUX, da Píon, demonstraram que a combinação entre dissolução e permeação oferece previsões significativamente mais confiáveis do efeito dos alimentos quando comparada aos ensaios tradicionais de dissolução.
Nos experimentos conduzidos com o MicroFLUX, verificou-se que o aumento da dissolução em meios que simulavam o estado alimentado nem sempre resultava em maior permeação através da membrana biomimética.
Esse resultado indicou que parte do fármaco permanecia associada às micelas presentes no meio, reduzindo a concentração de moléculas livres disponíveis para absorção.
Já os estudos utilizando o MacroFLUX, em volumes compatíveis com ensaios compendiais, conseguiram identificar corretamente efeitos positivos e negativos da alimentação para nove entre dez compostos avaliados.
Em comparação, os testes convencionais de dissolução acertaram apenas metade das previsões e não identificaram nenhum dos efeitos negativos observados posteriormente.
Esses resultados demonstram que considerar simultaneamente dissolução e permeação permite compreender melhor como uma formulação realmente se comportará no organismo.
Benefícios de prever o efeito dos alimentos nas fases iniciais do desenvolvimento
A identificação precoce do efeito dos alimentos oferece vantagens importantes para pesquisadores e indústrias farmacêuticas.
Entre os principais benefícios estão:
- seleção mais adequada de excipientes;
- otimização das formulações antes dos estudos clínicos;
- redução da necessidade de reformulações;
- menor risco de falhas nas etapas avançadas de desenvolvimento;
- maior previsibilidade da biodisponibilidade oral;
- decisões mais seguras durante o desenvolvimento farmacêutico.
Além disso, métodos bio-relevantes contribuem para reduzir custos e acelerar o desenvolvimento de novos medicamentos.
Como as soluções da Píon auxiliam na avaliação do efeito dos alimentos?
A Píon desenvolveu plataformas capazes de avaliar simultaneamente a dissolução e a permeação de fármacos em condições que simulam o ambiente gastrointestinal.
Os sistemas MicroFLUX e MacroFLUX utilizam membranas biomiméticas recobertas por lipídios que reproduzem, de forma mais fiel, o processo de absorção intestinal.
Quando combinados ao Rainbow Dynamic Dissolution Monitoring System, que realiza o monitoramento contínuo da concentração por espectroscopia UV-Vis com sondas de fibra óptica, esses equipamentos permitem acompanhar em tempo real tanto a dissolução quanto o transporte das moléculas através da membrana.
Essa abordagem fornece informações valiosas para prever a absorção oral e compreender a influência dos alimentos ainda durante os estudos in vitro, reduzindo incertezas antes da realização dos ensaios clínicos.
Como a Flowscience pode apoiar seus estudos
Prever o efeito dos alimentos sobre a absorção de um medicamento é um dos desafios mais importantes no desenvolvimento de formulações orais. Métodos que avaliam apenas a dissolução podem não refletir o comportamento real do fármaco no organismo, especialmente para compostos com baixa solubilidade.
Como representante da Píon no Brasil, a Flowscience oferece soluções para estudos bio-relevantes de dissolução, permeabilidade e absorção oral, permitindo que pesquisadores obtenham dados mais próximos da realidade fisiológica e tomem decisões mais assertivas durante o desenvolvimento farmacêutico.
Se deseja conhecer as tecnologias da Píon e entender como elas podem contribuir para seus projetos de pesquisa e desenvolvimento, entre em contato com a equipe da Flowscience.
Fonte: Artigo original da Píon – Predicting Food Effects in Oral Drug Absorption with Biorelevant Dissolution–Permeation Testing, de Abbie Underhill.
Artigo original: https://www.pion-inc.com/blog/blog-food-effects-in-oral-drug-absorption
