A história da administração de medicamentos remonta a milênios. Pergaminhos egípcios de cerca de 1500 a.C. fazem referência ao uso de terapêuticas inalatórias para tratar distúrbios respiratórios, e evidências do uso de emplastros medicinais para doenças de pele na China datam de aproximadamente 2000 a.C. A administração oral de medicamentos é amplamente reconhecida como uma das maneiras mais simples de administrar um remédio e continua sendo a escolha preferida até hoje, com cerca de 60% das substâncias farmacológicas de pequenas moléculas atualmente administradas por essa via.
Ao longo dos muitos anos em que fabricamos equipamentos para testes farmacêuticos, nossa capacidade coletiva de projetar produtos para a entrega bem-sucedida de medicamentos por meio dessas rotas estabelecidas avançou a um ritmo impressionante. Os testes farmacêuticos evoluíram de forma semelhante, embora alguns métodos tenham permanecido inalterados. Aqui, exploramos a evolução comercial de diferentes produtos farmacêuticos sob a perspectiva de nossa experiência em testes farmacêuticos, preparando o cenário para áreas que abordaremos com mais detalhes em nossos blogs nos próximos meses.
Comprimidos de teste
Começamos a fabricar produtos para testes farmacêuticos na década de 1950, focando nos comprimidos devido ao seu domínio no mercado. Com formas de dosagem sólida oral (OSD), buscamos produtos com integridade física — sendo a estabilidade a principal característica — que se quebrem e dissolvam facilmente in vivo para gerar o perfil de administração de medicamentos necessário. Métodos compendiais para avaliar dureza e friabilidade — a tendência de um comprimido lascar, esfarelar ou quebrar — quantificam a estabilidade física. Os testes de desintegração e dissolução abordam a quebra do produto e a liberação do medicamento in vivo, sendo o teste de dissolução o principal método in vitro para comparar a biodisponibilidade de diferentes formas de produtos.
Frequentemente, o objetivo da formulação de OSD é a liberação rápida do medicamento para o alívio imediato dos sintomas. No entanto, produtos de liberação sustentada estão no mercado desde a década de 1950, e o controle do perfil de liberação continua sendo o foco principal para muitos. O teste de dissolução é uma ferramenta essencial tanto para o desenvolvimento quanto para o controle de qualidade e, naturalmente, para a demonstração de bioequivalência, especialmente para medicamentos genéricos. Os métodos compendiais evoluíram para garantir uma abordagem eficaz para o teste de dissolução, atendendo à ampla variedade de formas de produtos OSD em constante diversificação, com técnicas confiáveis adaptadas às exigências atuais.
Tópicos, transdérmicos e transmucosos
Os produtos de administração transmucosa de medicamentos em que nos concentramos — ou seja, supositórios para administração retal e vaginal — têm muito em comum com comprimidos sob a perspectiva de testes. No entanto, quando se trata de administração dérmica, existem requisitos de teste distintos vinculados aos desafios específicos dessa via.
Os produtos para administração dérmica de medicamentos incluem tópicos para ação local, tipicamente semissólidos — como pomadas, cremes, loções e géis — e produtos transdérmicos para medicamentos (TDPs), como adesivos, projetados para ação sistêmica. Ambos os tipos estão sujeitos a testes de qualidade do produto, como viscosidade aparente para semissólidos e aderência e adesão para adesivos, além de testes de desempenho que se concentram na liberação e administração do medicamento. O medicamento é liberado da matriz da formulação para dentro da pele, o que representa uma barreira considerável ao transporte do medicamento. Para produtos tópicos, essa barreira é desejável, enquanto para os sistemas transdérmicos, é necessário superar essa barreira, sendo esse um diferenciador claro. Os métodos para testes de desempenho para TDPs, consequentemente, evoluíram para além da simples medição da dissolução da matriz do produto, passando a incluir a cinética da transferência através da membrana.
Apresentando a administração de medicamentos inalatórios
De 1950 a 1980, os aerossóis terapêuticos passaram por uma transformação significativa. O primeiro inalador dosimetrado (MDI) foi introduzido em 1956 pela Riker Labs e, na década de 1980, várias grandes empresas farmacêuticas se uniram ao crescente mercado de MDIs e inaladores de pó seco (DPIs). Essa era uma tecnologia difícil de entender, e os cientistas que trabalhavam na área eram um grupo relativamente pequeno e unido, frequentemente utilizando técnicas de teste internas. Lançamos nossos primeiros produtos para teste de inaladores no final da década de 1980, quando o consenso e a estrutura regulatória sobre as práticas de teste foram finalmente estabelecidos.
Alguns dos nossos primeiros equipamentos para testes de OIP: aparelho de amostragem de uniformidade de dose (canto superior direito) e vários modelos de impactor de vidro (nas outras imagens).
O aparelho de teste para OIPs evoluiu além do reconhecimento desde a década de 1980: configuração do impactador em cascata para MDIs
A administração de medicamentos pelos pulmões e nariz, utilizando produtos medicamentosos inalatórios orais e nasais (OINDPs), exige métodos de teste radicalmente diferentes daqueles discutidos anteriormente, devido aos desafios específicos associados a essas vias.
Para os produtos inalados oralmente (OIPs), a administração do medicamento depende da dispersão da dose para um tamanho respirável, normalmente entre 1 e 5 mícrons, para que as partículas depositem-se profundamente nos pulmões. Os produtos inalados “facilitam” esse processo de dispersão de diferentes maneiras: nebulizadores usam um dispositivo de ar comprimido ou ultrassônico, MDIs utilizam um propulsor, enquanto DPIs dependem exclusivamente da manobra de inalação do paciente. No entanto, em todos os casos, o impacto do dispositivo depende das características físicas da formulação. O mesmo se aplica aos produtos nasais. Além disso, a técnica de administração e a fisiologia do paciente também influenciam os resultados. Essa complexidade substancial diferencia os OINDPs de qualquer outro produto medicamentoso, o que, por sua vez, define os requisitos e as práticas de teste.
Os principais métodos incluem testes de uniformidade de dose administrada e a impactação em cascata, uma técnica que mede a distribuição aerodinâmica do tamanho das partículas presentes na substância medicamentosa dentro de uma formulação. Os testes são realizados sob diferentes regimes de fluxo de ar para simular o uso real pelo paciente. Tornamo-nos pioneiros no campo de testes OINDP, com impactadores em cascata projetados com precisão para testes OIP de rotina, uma contribuição inicial significativa. Hoje, continuamos essa jornada fascinante à medida que os testes in vitro evoluem, proporcionando maior utilidade para essas rotas valiosas.
Mudanças e desafios
Trabalhar com diferentes rotas de entrega de medicamentos nos proporciona uma perspectiva única sobre como a via escolhida impacta os desafios enfrentados e como isso, por sua vez, molda as informações necessárias ao longo do processo, desde o desenvolvimento até o controle de qualidade (QC). A prática de testes in vitro é moldada por esses requisitos informacionais e continua a evoluir em paralelo com os impressionantes avanços na tecnologia de entrega de medicamentos.
Na área de OSD (formas de dosagem sólida oral), medicamentos pouco solúveis e com baixa permeabilidade estão sendo abordados com técnicas como engenharia de cristais farmacêuticos e dispersões sólidas autoemulsionantes. Nanocarreadores, filmes inovadores e microagulhas são recursos comuns no mercado de TDP (produtos transdérmicos), enquanto, na administração nasal de medicamentos, vemos um crescente interesse por produtos sistêmicos, vacinas e a administração de medicamentos do nariz ao cérebro. Estreitamente ligada a todas essas tendências está a mudança para produtos biológicos e a necessidade associada de métodos de administração que evitem o metabolismo de primeira passagem. Injeção e infusão são as principais vias de administração para produtos biológicos, mas a administração dérmica, nasal e pulmonar prometem maior aceitação por parte dos pacientes.
Em todas as áreas, há uma crescente necessidade de maximizar a relevância dos testes in vitro, uma vez que estudos in vitro e in silico mais eficazes resultam em menos estudos in vivo, com custos reduzidos e um tempo de comercialização mais rápido. Portanto, há muito trabalho pela frente.
Para saber mais sobre testes farmacêuticos para diferentes rotas de administração, por que não baixar nosso novo whitepaper, que fornece detalhes mais aprofundados sobre este tópico interessante, além de resumir os principais requisitos do compêndio? Ou fique atento ao nosso próximo blog, na quarta-feira, 25 de outubro, que iniciará uma análise mais detalhada sobre as diferentes rotas de administração e como elas moldam a prática de testes, começando com uma imersão nas complexidades da administração de medicamentos inalatórios.
obre a Autora: Dra. Clair Brooks
Dra. Clair Brooks
Especialista em Aplicações da Copley Scientific
A Dra. Clair Brooks é uma profissional de destaque no campo das ciências da vida, reconhecida por sua ampla experiência em apoiar a criação e operação de laboratórios de testes altamente regulamentados, tanto na indústria quanto no ambiente acadêmico. Sua função envolve fornecer suporte abrangente de aplicações para indivíduos que trabalham com Produtos Farmacêuticos Inaláveis Oralmente e Nasais (OINDPs) e outras formas de dosagem farmacêutica, incluindo comprimidos e cápsulas. O conhecimento e a experiência da Dra. Brooks fazem dela um recurso essencial para aqueles que navegam nas complexidades dos testes e desenvolvimento farmacêutico.
i SW Stein e CG Thiel. A história dos aerossóis terapêuticos: uma revisão cronológica. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2017 fev 1; 30(1): 20–41.
ii MN Pastore, YN Kalia, M. Horstmann e MS Roberts. Adesivos transdérmicos: história, desenvolvimento e farmacologia. Br J Pharmacol. 2015 maio; 172(9): 2179-2209
iii M. S. Alqahtani, M. Kazi, MA Alsenaidy, MZ Ahmad. Avanços na administração oral de medicamentos. Front. Pharmacol. 19 de fev de 2021.
