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Controle de temperatura, umidade relativa (UR) e efeitos eletrostáticos em testes de inaladores.

Controlar temperatura, umidade relativa (UR) e efeitos eletrostáticos é fundamental quando se trata de testes de inaladores. Saiba por que…

Quando os dados de testes de inaladores, especialmente as medições de impacto em cascata, apresentam níveis inaceitáveis de variabilidade, a solução pode ser um controle de fluxo melhor. Ou talvez automação, se o problema for dependente do operador. Mas e o ambiente de teste – poderia ser esse o problema?

Você já considerou como a temperatura e a UR mudam ao longo do dia, em seu laboratório e nas estações do ano, e como isso impacta as medições? E quanto à eficácia e consistência de suas estratégias de mitigação eletrostática?

Nos testes de inaladores, temperatura, UR e os efeitos eletrostáticos no ambiente local podem ser fontes significativas de variabilidade, muitas vezes negligenciadas. Este post é sobre controle ambiental, porque é importante e como alcançá-lo.

Como o ambiente de teste influencia os dados dos testes de inaladores?

Essa questão fundamental tem duas respostas distintas: (1) ao influenciar a entrega da dose e (2) ao influenciar o desempenho do impacto de cascata.

Para produtos inalados oralmente (orally inhaled products – OIPs), a entrega da dose é um processo dinâmico. A atuação libera uma dose aerosolizada para o paciente ou no aparelho de teste, mas as características dessa dose não são fixas. Fatores que impactam essas características afetam todos os tipos de testes de PIO.

Além disso, a variabilidade de múltiplas fontes pode comprometer o desempenho do impacto de cascata e, por extensão, as medições da distribuição do tamanho de partículas aerodinâmicas (APSD).

A variabilidade no ambiente de teste pode impactar os testes de inaladores por meio de mecanismos associados a ambas as questões, conforme resumido abaixo. Temperatura, UR e efeitos eletrostáticos no ambiente local podem influenciar as características da dose entregue e/ou o desempenho do aparato de teste.

Temperatura
A temperatura influencia diretamente a dispersão da dose, afetando a taxa de vaporização, especialmente dos propelentes. Também pode impactar o comportamento de atomização devido à dependência da temperatura de propriedades como viscosidade e tensão superficial.

No equipamento de teste, há o risco dependente da temperatura de evaporação das gotas dentro do impacto, o que pode distorcer as medições de APSD. Requisitos farmacopeicos para resfriar o Next Generation Impacto (NGI) a 5ºC ao testar nebulizadores refletem esse problema, assim como as melhores práticas atuais para testar inaladores de névoa suave, que também recomendam o uso de resfriamento do impacto. Além disso, a variabilidade de temperatura pode dificultar a medição e o controle precisos da taxa de fluxo, como necessário para o desempenho consistente da separação no impacto.

UR
A UR (umidade relativa) influencia os processos de formação de partículas/gotas que ocorrem durante a entrega da dose, impactando assim as características da dose entregue. Isso é válido tanto para formulações líquidas quanto em pó, sendo a desaglomeração do pó particularmente suscetível aos níveis de umidade.

Eletrostática
A natureza energética da dispersão da dose pode gerar tribo eletrificação, a geração de carga eletrostática por contato e separação. Induzir efeitos eletrostáticos durante os testes é relativamente fácil. Esta é uma área complexa de estudar com rigor, mas os efeitos eletrostáticos são conhecidos por impactar a dispersão e o comportamento de deposição da dose no impacto. A variabilidade na geração e dissipação eletrostática pode, portanto, ser problemática.

Embora cada um desses fatores influencie individualmente os dados dos testes, a interação entre eles complica ainda mais os efeitos da variabilidade. Por exemplo, a temperatura e a UR em combinação influenciam os processos de atomização que definem as características das formulações líquidas dispersas. E a UR tem um efeito pronunciado sobre os efeitos eletrostáticos. Como a água é altamente condutora, os efeitos eletrostáticos são menos pronunciados em níveis mais altos de UR, com 40-60% garantindo vazamento significativo para o solo.

Estratégias para mitigar a variabilidade ambiental

Resfriamento do NGI
Os requisitos farmacopeicos para resfriar o NGI ao testar nebulizadores exigem refrigeração. Uma opção é resfriar o impacto em uma geladeira de laboratório (geralmente por cerca de 90 minutos) e então realizar os testes antes de qualquer aquecimento apreciável. Uma alternativa é usar uma unidade como o NGI Cooler™, projetada especificamente para resolver esse problema, oferecendo controle de temperatura eficiente de 0 a 10ºC.

Controle geral do ambiente de teste
Para um controle mais completo do ambiente de teste de inaladores, os pensamentos naturalmente se voltam para o ar-condicionado (A/C – temperatura) ou controle climático completo (temperatura + UR) do laboratório. Infelizmente, os custos iniciais e operacionais de tais sistemas são proibitivos para muitos. Isso é especialmente verdadeiro em geografias que impõem uma carga de trabalho elevada ao sistema e/ou se a segurança energética, confiabilidade e custo forem problemáticos.

Além disso, mesmo que sistemas de A/C ou controle climático já estejam instalados, vale a pena verificar como eles mantêm condições consistentes na estação de trabalho. O calor liberado pelos equipamentos em uso, correntes de ar, janelas e posicionamento de ventilação podem ter um impacto local potencialmente problemático.

Mesmo em um laboratório com ar-condicionado, as temperaturas podem flutuar substancialmente ao longo do dia, impactando os dados do teste do inalador. (Dados mostrados para um laboratório do Reino Unido de 10 m por 7 m com uma altura de teto suspenso de 2,7 m)
Em vez de depender de sistemas gerais de laboratório, a alternativa é usar câmaras individuais de controle climático. Elas podem ser altamente eficazes, oferecendo flexibilidade e controle uniforme, com custos iniciais e operacionais relativamente baixos. Por exemplo, o EnviroMate™, nossa unidade de bancada projetada especificamente para testes de inaladores, oferece controle preciso de temperatura (+/-2ºC) e UR (+/-5%) em todo o processo. Também incorpora um sistema antiestático integrado para minimizar os efeitos eletrostáticos.

Focando nos efeitos eletrostáticos
Um controle robusto de temperatura e UR é um primeiro passo importante para minimizar os efeitos eletrostáticos, mas etapas adicionais podem ser úteis/essenciais. Algumas estratégias úteis incluem:

  • Aterramento (terreno) tanto de equipamentos quanto de operadores
  • Restringir o uso de luvas e o tipo de luva utilizada
  • Selecionar o equipamento de proteção adequado, como sapatos antiestáticos
  • Utilizar eliminadores e pistolas de estática, além de barras de ionização
  • Medidores portáteis de estática são úteis para verificar a eficácia de qualquer medida de mitigação de efeitos eletrostáticos.

Para saber mais sobre o impacto e os benefícios do controle ambiental, leia nosso whitepaper sobre o tema. Nele, você encontrará informações sobre como seu ambiente de testes pode estar variando e, crucialmente, o que isso significa para os dados de teste. Melhorando a integridade dos dados e reduzindo resultados errôneos fora de especificação, um melhor controle ambiental pode gerar dividendos tangíveis desde o P&D até o controle de qualidade. Com certeza vale a pena considerar para garantir os mais altos níveis de integridade dos dados.

Leia o artigo original da Copley aqui.

i USP <1601> Produtos para nebulização – Testes de caracterização
ii Ph. Eur. 2.9.44 Preparações para nebulização: caracterização
iii J. Mitchell et al ‘Boas práticas para testes de desempenho laboratorial de produtos orais aquosos inalados (OIPs): uma avaliação do Consórcio Internacional de Aerossóis Farmacêuticos sobre Regulamentação e Ciência. AAPS PharmSciTech (2023) 24:73

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