No desenvolvimento de medicamentos genéricos, demonstrar bioequivalência é um dos principais requisitos para garantir que o produto apresente a mesma eficácia e segurança do medicamento de referência. No entanto, à medida que os princípios ativos e as formulações se tornam mais complexos, cresce também a necessidade de métodos analíticos capazes de prever, com maior precisão, o comportamento dos medicamentos no organismo.
Embora os ensaios de dissolução continuem sendo indispensáveis para o controle de qualidade e o desenvolvimento farmacêutico, eles nem sempre conseguem antecipar como uma formulação será absorvida in vivo. Nesse cenário, abordagens que integram dissolução e permeabilidade vêm ganhando destaque por fornecer uma visão mais completa do desempenho do medicamento.
O desafio da flexibilidade nas formulações genéricas
Diferentemente dos medicamentos inovadores, os genéricos não precisam reproduzir exatamente a mesma composição da formulação de referência. Os fabricantes podem utilizar excipientes diferentes, desde que o produto final comprove bioequivalência.
Essa flexibilidade oferece vantagens relacionadas à fabricação, disponibilidade de matérias-primas e custos de produção, mas também pode introduzir riscos importantes.
Pequenas alterações na composição da formulação podem modificar significativamente a forma como o fármaco é absorvido pelo organismo, mesmo quando os perfis de dissolução parecem muito semelhantes.
Esse efeito é especialmente relevante para fármacos com baixa solubilidade, nos quais o equilíbrio entre dissolução e permeabilidade exerce influência direta sobre a biodisponibilidade.
As limitações dos testes convencionais de dissolução
Os métodos compendiais de dissolução, como os descritos pela USP, continuam sendo fundamentais para garantir a qualidade dos medicamentos. Entretanto, sua capacidade de prever o desempenho clínico de uma formulação apresenta limitações.
Isso ocorre porque, no organismo, os processos de dissolução e absorção acontecem simultaneamente e de forma interdependente. Já nos ensaios tradicionais, essas etapas costumam ser avaliadas separadamente.
Essa diferença pode dificultar a previsão da quantidade de fármaco que realmente estará disponível para atravessar a parede intestinal e alcançar a circulação sistêmica.
Além disso, determinadas estratégias de formulação utilizam excipientes capazes de aumentar a solubilidade aparente do princípio ativo, como:
- Surfactantes;
- Cossolventes;
- Ciclodextrinas.
Embora esses componentes favoreçam a dissolução, eles também podem provocar efeitos como:
- redução da fração livre do fármaco disponível para absorção;
- aprisionamento em micelas (micellar entrapment);
- alterações na permeabilidade através da membrana intestinal.
Como consequência, uma formulação pode apresentar excelente desempenho em um teste de dissolução convencional e, ainda assim, apresentar baixa absorção in vivo.
Dissolução e permeabilidade avaliadas simultaneamente
Para reduzir essa lacuna entre os resultados laboratoriais e o comportamento clínico dos medicamentos, surgiram métodos que realizam ensaios simultâneos de dissolução e permeabilidade (Flux).
Nesses sistemas, a formulação é colocada em um compartimento do equipamento enquanto uma membrana biomimética separa esse meio de um compartimento receptor, simulando o transporte do fármaco através da parede intestinal.
Durante o mesmo experimento é possível acompanhar, em tempo real:
- a dissolução do medicamento;
- a quantidade de fármaco que atravessa a membrana;
- a velocidade de permeação;
- a influência dos excipientes sobre esses processos.
Essa abordagem permite uma avaliação muito mais próxima das condições fisiológicas encontradas no trato gastrointestinal.
Estudos demonstram a importância dessa abordagem
Diversos estudos apresentados pela Píon demonstram como a avaliação simultânea de dissolução e permeabilidade pode revelar diferenças que passam despercebidas em ensaios convencionais.
Telmisartana
Em estudos comparando diferentes formulações de telmisartana, observou-se que medicamentos com perfis de dissolução praticamente idênticos apresentavam taxas de permeação significativamente diferentes.
Pequenas modificações na formulação, como a substituição de sorbitol por manitol ou alterações na forma salina do fármaco, resultaram em diferenças importantes na absorção prevista.
Esses resultados apresentaram forte concordância com os dados observados posteriormente em estudos de bioequivalência in vivo.
Itraconazol
Outro exemplo é o itraconazol, um fármaco pertencente à Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), caracterizado por baixa solubilidade e alta permeabilidade.
Os estudos de dissolução-permeabilidade permitiram prever corretamente:
- a ausência de bioequivalência entre cápsulas e solução oral;
- a maior biodisponibilidade da formulação líquida;
- o impacto das condições alimentadas (fed) e em jejum (fasted) sobre a absorção.
Esses resultados demonstram que a avaliação conjunta fornece informações muito mais representativas do comportamento clínico da formulação.
Benefícios para o desenvolvimento de medicamentos genéricos
A utilização de ensaios simultâneos de dissolução e permeabilidade oferece diversas vantagens ao desenvolvimento farmacêutico:
- identificação precoce de formulações com baixo potencial de absorção;
- melhor correlação entre estudos in vitro e in vivo (IVIVC);
- redução do risco de falhas em estudos de bioequivalência;
- otimização da seleção de excipientes;
- diminuição do tempo e dos custos de desenvolvimento.
Essas informações permitem que decisões importantes sejam tomadas ainda nas fases iniciais do projeto, reduzindo retrabalho e aumentando as chances de sucesso regulatório.
O papel das soluções da Píon
Para atender a essa necessidade, a Píon desenvolveu plataformas capazes de avaliar simultaneamente dissolução e permeabilidade em condições fisiologicamente relevantes.
A integração entre os sistemas Flux e o Rainbow Dynamic Dissolution Monitoring System permite monitorar continuamente, por espectroscopia UV-Vis com sondas de fibra óptica, tanto a dissolução quanto a permeação do fármaco através de membranas biomiméticas que simulam o jejuno humano.
Além disso, os dados obtidos podem ser integrados ao Predictor Software, que utiliza modelos computacionais para estimar a absorção oral in vivo, identificar a etapa limitante da absorção (dissolução, permeabilidade ou ambas) e auxiliar na classificação biofarmacêutica (BCS) dos compostos.
Essa abordagem oferece uma compreensão muito mais completa do comportamento das formulações durante o desenvolvimento farmacêutico.
Como a Flowscience pode apoiar seus projetos
À medida que os desafios no desenvolvimento de medicamentos aumentam, cresce também a necessidade de ferramentas capazes de fornecer dados mais preditivos e representativos das condições fisiológicas. A combinação entre estudos de dissolução, permeabilidade e modelagem computacional permite reduzir riscos, acelerar o desenvolvimento de formulações e aumentar as chances de sucesso em estudos de bioequivalência.
Como representante da Píon no Brasil, a Flowscience disponibiliza soluções para estudos de dissolução, permeabilidade, absorção oral e caracterização físico-química, apoiando universidades, centros de pesquisa e indústrias farmacêuticas no desenvolvimento de medicamentos mais eficientes e seguros.
Se deseja conhecer as tecnologias da Píon e entender como elas podem contribuir para os seus projetos de pesquisa e desenvolvimento, entre em contato com a equipe da Flowscience.
Artigo original: Rethinking Bioequivalence: Why Dissolution Alone Is No Longer Enough in Generic Drug Development
Disponível em: http://pion-inc.com/blog/rethinking-bioequivalence-why-dissolution-alone-is-no-longer-enough-in-generic-drug-developmentr
